In schweren Fällen können kutane Sensibilitätsausfälle objektiviert werden, typischerweise mit einer strumpf- oder handschuhförmigen Verteilung. Der Achillessehnenreflex oder andere Eigenreflexe sind vermindert oder fehlen.
Schmerzlose Geschwüre (neuropathische Gangrän) an den Zehen können auftreten, wenn der Sensibilitätsverlust tiefgreifend ist. (Wobei das neuropathische Gangrän typischerweise eher an den Fußsohlen lokalisiert ist, das mikroangiopathische dagegen eher oberhalb der Sohlen)

Sensible oder reflektorische Ausfälle können zu Gangstörungen führen, Schwäche und Atrophie der Muskeln der distalen Gliedmaßen sind Ausdruck der Beteiligung motorischer Fasern.

Autonome Nerven können zusätzlich, aber auch ausschließlich erkrankt sein. Zeichen sind:

• nächtliche Diarrhoe
• Harn- oder Stuhlinkontinenz
• Impotenz
• orthostatische Hypotonie

Vasomotorische Symptome variieren: Die Haut kann blasser und trockener als normal sein, manchmal besteht eine dunkle Verfärbung. Es kann zu übermäßiger Schweißsekretion kommen.
Trophische Veränderungen mit glatter, durchscheinender Haut, eingefallenen oder zerfurchten Nägeln und Osteoporose sind häufig bei schweren und lang dauernden Erkrankungen.

Die Therapie besteht im wesentlichen aus einer Besserung der diabetischen Stoffwechsellage (Behandlung der Grunderkrankung) und medikamentös mit hochdosiertem Vitamin B12 und Alpha-Liponsäure (z.B. Thioctacid ®)

Allerdings ist dies seit 2004 nicht mehr ganz so einfach. Aufgrund wirklich aussagekräftiger Wirknachweise sind diese Präparate nämlich nicht rezeptpflichtig und werden von den Kassen nicht übernommen.